Pradaxa 75mg Harde Caps 60

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Risico op bloedingen Dabigatran etexilaat dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij aandoeningen met een verhoogd risico op bloedingen of bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die van invloed zijn op de hemostase door de remming van plaatjesaggregatie. Bloedingen kunnen in het gehele lichaam voorkomen tijdens de behandeling. Als een onverklaarde afname in hemoglobine en/of hematocriet optreedt of wanneer de bloeddruk onverklaarbaar daalt, dient onderzocht te worden of dit veroorzaakt wordt door een bloeding. In situaties van levensbedreigende of ongecontroleerde bloeding, wanneer het anticoagulerend effect van dabigatran snel moet worden geneutraliseerd, is er voor volwassen patiënten het specifieke antidotum idarucizumab beschikbaar. De werkzaamheid en veiligheid van idarucizumab bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld. Hemodialyse kan dabigatran verwijderen. Vers vol bloed of vers bevroren plasma, concentraten van stollingsfactoren (geactiveerd of niet-geactiveerd), recombinant factor VIIa- of bloedplaatjesconcentraten zijn andere mogelijke opties bij volwassen patiënten (zie ook rubriek 4.9). In klinische onderzoeken werd dabigatran etexilaat gerelateerd aan een hogere incidentie van majeure gastro­intestinale bloedingen. Er werd een verhoogd risico waargenomen bij ouderen (≥ 75 jaar) bij het doseringsschema van tweemaal daags 150 mg. Andere risicofactoren (zie ook tabel 4) waren gelijktijdig gebruik van bloedplaatjesaggregatieremmers zoals clopidogrel en acetylsalicylzuur of niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), alsook de aanwezigheid van oesofagitis, gastritis of gastro-oesofageale reflux. Risicofactoren Tabel 4 vat de factoren samen, die de kans op een bloeding kunnen verhogen.

Tabel 4: Factoren die de kans op een bloeding kunnen verhogen Risicofactor Farmacodynamische en farmacokinetische factoren Leeftijd ≥ 75 jaar Factoren die de dabigatranplasmaspiegels verhogen Belangrijk: • Matig verminderde nierfunctie bij volwassen patiënten (CrCl 30-50 ml/min) • Sterke P-glycoproteïneremmers (zie rubriek 4.3 en 4.5) • Gelijktijdig gebruik van lichte tot matige P-glycoproteïneremmers (bijvoorbeeld amiodaron, verapamil, kinidine en ticagrelor; zie rubriek 4.5) Minder belangrijk: • Laag lichaamsgewicht (< 50 kg) bij volwassen patiënten Farmacodynamische interacties (zie rubriek 4.5) • Acetylsalicylzuur en andere bloedplaatjesaggregatieremmers zoals clopidogrel • NSAID's • SSRI's of SNRI's • Andere geneesmiddelen die een verminderde hemostase kunnen veroorzaken Aandoeningen/ingrepen met bijzonder risico op bloeding • Aangeboren of opgelopen stollingsaandoeningen • Trombocytopenie of een afwijking in de functie van bloedplaatjes • Recent biopt, groot trauma • Bacteriële endocarditis • Oesofagitis, gastritis of gastro-oesofageale reflux Het gelijktijdige gebruik van dabigatran etexilaat met P-glycoproteïneremmers is niet onderzocht bij pediatrische patiënten, maar kan het bloedingsrisico verhogen (zie rubriek 4.5). Voorzorgsmaatregelen en behandeling van het risico op bloedingen Voor de behandeling van bloedingscomplicaties, zie ook rubriek 4.9. Beoordeling van de verhouding tussen voordelen en risico's In het geval van laesies, aandoeningen, procedures en/of farmacologische behandelingen (zoals NSAID's, bloedplaatjesaggregatieremmers, SSRI's en SNRI's, zie rubriek 4.5), die het risico op majeure bloedingen significant verhogen, is een zorgvuldige afweging van de voordelen en risico's nodig. Dabigatran etexilaat mag alleen gegeven worden indien het voordeel opweegt tegen de bloedingsrisico's. Er zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over pediatrische patiënten met risicofactoren, waaronder patiënten met actieve meningitis, encefalitis en een intracranieel abces (zie rubriek 5.1). Bij deze patiënten mag dabigatran etexilaat alleen gegeven worden indien verwacht wordt dat het voordeel opweegt tegen de bloedingsrisico's. Nauwgezet klinisch toezicht Nauwgezet toezicht, waarbij wordt gelet op aanwijzingen voor bloedingen of anemie, wordt aanbevolen tijdens de behandelingsperiode, in het bijzonder bij een combinatie van risicofactoren (zie tabel 4 hierboven). Bijzondere voorzichtigheid is geboden als dabigatran etexilaat gelijktijdig wordt toegediend met verapamil, amiodaron, kinidine of claritromycine (P-glycoproteïneremmers) en met name bij het optreden van bloedingen, in het bijzonder bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.5). Nauwgezet toezicht, waarbij wordt gelet op aanwijzingen voor bloedingen, wordt aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met NSAID's (zie rubriek 4.5). Het gebruik van dabigatran etexilaat staken Patiënten die acuut nierfalen ontwikkelen, moeten de behandeling met dabigatran etexilaat stoppen (zie ook rubriek 4.3). Wanneer zich een ernstige bloeding voordoet, moet de behandeling worden stopgezet en moet de oorzaak van de bloeding worden onderzocht. De werkzaamheid en veiligheid van het specifieke antidotum (idarucizumab) voor dabigatran bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld. Hemodialyse kan dabigatran verwijderen. Laboratoriumonderzoek naar stollingsparameters Hoewel bij behandeling met dit geneesmiddel over het algemeen geen routinematige controle van de antistolling nodig is, kan het meten van de antistolling als gevolg van dabigatran nuttig zijn om overmatige blootstelling aan dabigatran te signaleren bij aanvullende risicofactoren. De verdunde trombinetijd (dTT), de ecarinestollingstijd (ECT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) kunnen nuttige informatie verschaffen, maar de resultaten moeten voorzichtig worden geïnterpreteerd vanwege de verschillen tussen de testen (zie rubriek 5.1). De international normalised ratio (INR)-test is onbetrouwbaar bij patiënten die dabigatran etexilaat gebruiken, en er zijn fout-positieve verhogingen van de INR-waarde gemeld. INR-testen dienen daarom niet uitgevoerd te worden. Tabel 5 laat drempelwaarden (dalwaarden) voor stollingstesten voor volwassen patiënten zien die geassocieerd kunnen zijn met een verhoogd risico op bloedingen. Respectieve drempelwaarden voor pediatrische patiënten zijn niet bekend (zie rubriek 5.1).

Tabel 5: Drempelwaarden (dalwaarden) voor stollingstesten voor volwassen patiënten die geassocieerd kunnen zijn met een verhoogd risico op bloedingen Test (dalwaarde) Indicatie CVA-preventie bij AF en DVT/PE dTT [ng/ml] > 200 ECT [x keer de bovengrens van normaal] > 3 aPTT [x keer de bovengrens van normaal] > 2 INR Niet uitvoeren Gebruik van fibrinolytische geneesmiddelen voor de behandeling van acute ischemische CVA Het gebruik van fibrinolytische geneesmiddelen voor de behandeling van acute ischemische CVA kan overwogen worden als de patiënt zich presenteert met een dTT, ECT of aPTT die de bovengrens van normaal (ULN) niet overschrijdt, volgens de lokale referentiewaarden. Operaties en ingrepen Patiënten die dabigatran etexilaat gebruiken, hebben, wanneer zij een operatie of invasieve procedure ondergaan, een verhoogd risico op bloedingen. Daarom kan het nodig zijn om het gebruik van dabigatran etexilaat tijdelijk te staken bij chirurgische ingrepen. Voorzichtigheid dient te worden betracht indien de behandeling tijdelijk wordt gestaakt voor ingrepen en het controleren van de antistolling is dan noodzakelijk. De klaring van dabigatran kan bij patiënten met nierinsufficiëntie langer duren (zie rubriek 5.2). Dit dient overwogen te worden voorafgaand aan elke procedure. In deze gevallen kan een antistollingstest (zie rubriek 4.4 en 5.1) helpen te bepalen of de hemostase nog steeds verstoord is. Spoedeisende operaties of spoedeisende ingrepen Dabigatran etexilaat dient tijdelijk te worden gestaakt. De werkzaamheid en veiligheid van het specifieke antidotum (idarucizumab) voor dabigatran bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld. Hemodialyse kan dabigatran verwijderen. Subacute operaties/ingrepen Dabigatran etexilaat dient tijdelijk te worden gestaakt. Indien mogelijk, dient een operatie of ingreep uitgesteld te worden tot ten minste 12 uur na de laatste dosis. Indien de operatie niet uitgesteld kan worden, kan het bloedingsrisico verhoogd zijn. Dit bloedingsrisico dient afgewogen te worden tegen de urgentie van de ingreep. Electieve operatie Indien mogelijk dient dabigatran etexilaat ten minste 24 uur voor een invasieve ingreep of operatie te worden gestaakt. Indien patiënten een hoger risico op bloedingen hebben of een grote operatie ondergaan waarbij totale hemostase mogelijk noodzakelijk is, dient het overwogen te worden om dabigatran etexilaat 2-4 dagen voor de operatie te staken. Tabel 6 vat de regels samen voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve procedures voor volwassen patiënten.

Tabel 6: De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve procedures voor volwassen patiënten Nierfunctie (CrCl in ml/min) Geschatte halfwaardetijd (uur) Het gebruik van dabigatran etexilaat dient voor een electieve operatie te worden gestaakt Hoog risico op bloeding of grote operatie Normaal risico ≥ 80 ~ 13 2 dagen ervoor 24 uur ervoor ≥ 50 - < 80 ~ 15 2-3 dagen ervoor 1-2 dagen ervoor ≥ 30 - < 50 ~ 18 4 dagen ervoor 2-3 dagen ervoor (> 48 uur) De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve procedures voor pediatrische patiënten zijn samengevat in tabel 7.

Tabel 7: De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve procedures voor pediatrische patiënten Nierfunctie (eGFR in ml/min/1,73 m2 ) Dabigatran staken vóór een electieve chirurgische ingreep

80 24 uur ervoor 50 – 80 2 dagen ervoor < 50 Niet onderzocht bij deze patiënten (zie rubriek 4.3). Spinale anesthesie/epidurale anesthesie/lumbaalpunctie Ingrepen zoals spinale anesthesie kunnen volledige hemostase vereisen. Het risico op spinale of epidurale hematomen kan verhoogd zijn in geval van traumatisch of herhaald prikken of door langdurig gebruik van epidurale katheters. Na het verwijderen van de katheter moet ten minste 2 uur verstrijken voordat de eerste dosis dabigatran etexilaat wordt toegediend. Deze patiënten dienen regelmatig gecontroleerd te worden op neurologische verschijnselen en klachten van spinale en epidurale hematomen. Postoperatieve fase Na een invasieve procedure of operatie dient de behandeling met dabigatran etexilaat zo snel mogelijk hervat/gestart te worden, mits de klinische situatie dit toelaat en adequate hemostase is bereikt. Patiënten met een bloedingsrisico of patiënten met een risico op overmatige blootstelling (zie tabel 3) dienen met voorzichtigheid behandeld te worden (zie rubriek 4.4 en 5.1). Patiënten met een hoog overlijdensrisico tijdens operaties en met intrinsieke risicofactoren voor trombo-embolische voorvallen Gegevens over werkzaamheid en veiligheid van dabigatran etexilaat bij deze patiënten zijn beperkt en deze patiënten moeten daarom met voorzichtigheid behandeld worden. Verminderde leverfunctie Patiënten met verhoogde leverenzymwaarden > 2 ULN waren uitgesloten van deelname aan de hoofdonderzoeken. Er is geen ervaring met de behandeling bij deze subpopulatie patiënten en daarom wordt het gebruik van dabigatran etexilaat niet aanbevolen bij deze populatie. Een verminderde leverfunctie of leveraandoening die naar verwachting invloed heeft op de overleving is een contra-indicatie (zie rubriek 4.3). Interactie met P-glycoproteïne-inductoren Van gelijktijdige toediening met P-glycoproteïne-inductoren wordt verwacht dat dit de plasmaconcentraties van dabigatran verlaagt; dit dient daarom vermeden te worden (zie rubriek 4.5 en 5.2). Patiënten met antifosfolipidensyndroom Direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen zoals dabigatran etexilaat worden niet aanbevolen bij patiënten met een voorgeschiedenis van trombose en de diagnose antifosfolipidensyndroom. In het bijzonder zou een behandeling met direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen bij patiënten die drievoudig positief zijn (voor lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-glycoproteïne 1-antilichamen) in verband kunnen worden gebracht met een verhoogd aantal recidiverende trombosevoorvallen in vergelijking met een behandeling met vitamine K-antagonisten.

Preventie van veneuze trombo-embolie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

• De werkzame stof in dit middel is dabigatran. Elke harde capsule bevat 150 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).

• De andere stoffen in dit middel zijn tartaarzuur, acacia, hypromellose, dimeticon 350, talk en hydroxypropylcellulose.

• De stoffen in de capsulewand zijn carrageenan, kaliumchloride, titaandioxide, indigokarmijn en hypromellose.

• De stoffen in de zwarte drukinkt zijn schellak, zwart ijzeroxide en kaliumhydroxide.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Interacties met transporters Dabigatran etexilaat is een substraat voor de effluxtransporter P-glycoproteïne. Van gelijktijdige toediening van P-glycoproteïneremmers (zie tabel 7) wordt verwacht dat dit zal leiden tot verhoogde plasmaspiegels van dabigatran. Indien niet anders specifiek beschreven, is nauwgezet klinisch toezicht (met aandacht voor verschijnselen van bloeding of anemie) vereist wanneer dabigatran gelijktijdig wordt toegediend met sterke P-glycoproteïneremmers. Dosisverlagingen kunnen nodig zijn in combinatie met sommige P-glycoproteïneremmers (zie rubriek 4.2, 4.3, 4.4 en 5.1). Tabel 7: Interacties met transporters P-glycoproteïneremmers Gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3) Ketoconazol Ketoconazol deed de totale AUC0-∞- en Cmax-waarden van dabigatran respectievelijk 2,38-voudig en 2,35-voudig toenemen na een enkelvoudige orale dosis van 400 mg, en respectievelijk 2,53-voudig en 2,49-voudig toenemen na meervoudige orale toediening van 400 mg ketoconazol eenmaal daags. Dronedarone Wanneer dabigatran etexilaat en dronedarone tegelijkertijd werden gegeven, namen de totale AUC0-∞- en Cmax-waarden van dabigatran respectievelijk ongeveer 2,4-voudig en 2,3-voudig toe na meervoudige toediening van 400 mg dronedarone tweemaal daags, en respectievelijk ongeveer 2,1-voudig en 1,9-voudig na een enkelvoudige dosis van 400 mg. Itraconazol, ciclosporine Op basis van in-vitro-resultaten kan een vergelijkbaar effect als met ketoconazol worden verwacht. Glecaprevir/pibrentasvir Bij gelijktijdig gebruik van dabigatran etexilaat en de vaste dosis-combinatie van de P-glycoproteïneremmers glecaprevir/pibrentasvir is een verhoogde blootstelling aan dabigatran aangetoond en is er mogelijk een groter bloedingsrisico.

Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen Tacrolimus In vitro is gevonden dat tacrolimus een vergelijkbaar remmend effect heeft op P-glycoproteïne als dat gezien met itraconazol en ciclosporine. Dabigatran etexilaat en tacrolimus zijn niet samen klinisch onderzocht. Beperkte klinische gegevens met een ander P-glycoproteïnesubstraat (everolimus) suggereren echter dat de remming van P-glycoproteïne met tacrolimus zwakker is dan die waargenomen met sterke P-glycoproteïneremmers. Voorzichtigheid geboden in geval van gelijktijdig gebruik (zie rubriek 4.2 en 4.4) Verapamil Bij gelijktijdige toediening van dabigatran etexilaat (150 mg) en oraal verapamil, waren de Cmax en AUC van dabigatran toegenomen maar de mate van deze toename hangt af van de timing van de toediening en de formulering van verapamil (zie rubriek 4.2 en 4.4). De grootste toename van dabigatranblootstelling werd waargenomen bij de eerste dosis van een verapamilformulering met directe afgifte toegediend 1 uur voor inname van dabigatran etexilaat (ongeveer 2,8-voudige toename van de Cmax en ongeveer 2,5-voudige toename van de AUC). Het effect nam progressief af bij toediening van een formulering met verlengde afgifte (ongeveer 1,9-voudige toename van de Cmax en ongeveer 1,7-voudige toename van de AUC) of bij toediening van meerdere doses verapamil (ongeveer 1,6-voudige toename van de Cmax en ongeveer 1,5-voudige toename van de AUC). Er werd geen interactie van betekenis waargenomen wanneer verapamil 2 uur na dabigatran etexilaat werd toegediend (ongeveer 1,1-voudige toename van de Cmax en ongeveer 1,2-voudige toename van de AUC). Dit kan worden verklaard door de complete absorptie van dabigatran na 2 uur. Amiodaron Bij gelijktijdige toediening van dabigatran etexilaat en een enkelvoudige orale dosis van 600 mg amiodaron waren de omvang en de snelheid van absorptie van amiodaron en zijn actieve metaboliet DEA in wezen onveranderd. De AUC en de Cmax van dabigatran namen respectievelijk ongeveer 1,6-voudig en 1,5-voudig toe. Met het oog op de lange halfwaardetijd van amiodaron zou de kans op een interactie nog weken na het stoppen van amiodaron kunnen bestaan (zie rubriek 4.2 en 4.4). Kinidine Een dosis van 200 mg kinidine werd eenmaal per 2 uur gegeven tot een totale dosis van 1.000 mg. Dabigatran etexilaat werd tweemaal per dag gedurende 3 aansluitende dagen gegeven, op de derde dag zowel met als zonder kinidine. De AUCτ,ss en Cmax,ss van dabigatran namen respectievelijk gemiddeld 1,53-voudig en 1,56-voudig toe bij gelijktijdig gebruik van kinidine (zie rubriek 4.2 en 4.4). Claritromycine Bij gelijktijdige toediening van claritromycine (500 mg tweemaal per dag) en dabigatran etexilaat bij gezonde vrijwilligers, werd een ongeveer 1,19-voudige toename van de AUC en een ongeveer 1,15-voudige toename van de Cmax waargenomen. Ticagrelor Bij gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis van 75 mg dabigatran etexilaat met een oplaaddosis van 180 mg ticagrelor, waren de AUC en Cmax van dabigatran respectievelijk 1,73 en 1,95 keer hoger. Na meerdere doses ticagrelor 90 mg tweemaal daags is de toename van de blootstelling aan dabigatran 1,56-voudig en 1,46-voudig voor respectievelijk de Cmax en AUC. Bij gelijktijdige toediening van een oplaaddosis van 180 mg ticagrelor en 110 mg dabigatran etexilaat (in steady state) waren de AUCτ,ss en Cmax,ss van dabigatran respectievelijk 1,49 maal en 1,65 maal hoger dan na toediening van dabigatran etexilaat alleen. Bij toediening van een oplaaddosis van 180 mg ticagrelor 2 uur na 110 mg dabigatran etexilaat (in steady state), was de verhoging van AUCτ,ss en Cmax,ss van dabigatran minder, namelijk respectievelijk 1,27 maal en 1,23 maal, vergeleken met toediening van dabigatran etexilaat alleen. Deze gespreide inname wordt aanbevolen bij de start van de inname van ticagrelor met een oplaaddosis. Bij gelijktijdige toediening van 90 mg ticagrelor tweemaal daags (onderhoudsdosis) met 110 mg dabigatran etexilaat waren de gecorrigeerde AUCτ,ss en Cmax,ss van dabigatran respectievelijk 1,26 maal en 1,29 maal hoger dan na toediening van dabigatran etexilaat alleen. Posaconazol Tot op zekere hoogte remt posaconazol ook P-glycoproteïne, maar dit is niet klinisch onderzocht. Voorzichtigheid is geboden wanneer dabigatran etexilaat gelijktijdig met posaconazol wordt toegediend. P-glycoproteïne-inductoren Gelijktijdig gebruik dient te worden vermeden. bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine of fenytoïne Van gelijktijdige toediening wordt verwacht dat dit zal leiden tot verlaagde spiegels van dabigatran. Voorafgaande toediening van de probe-inductor rifampicine in een dosering van 600 mg eenmaal daags gedurende 7 dagen verlaagde de totale dabigatranpiekblootstelling en de totale dabigatranblootstelling met respectievelijk 65,5 % en 67 %. Het inducerende effect werd verminderd, wat 7 dagen na het stopzetten van de rifampicinebehandeling leidde tot een dabigatranblootstelling bijna gelijk aan de controle. Nog 7 dagen later werd geen verdere toename in de biologische beschikbaarheid waargenomen. Proteaseremmers zoals ritonavir Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen bijvoorbeeld ritonavir en combinaties hiervan met andere proteaseremmers Deze beïnvloeden P-glycoproteïne (zowel remming als inductie). Deze middelen zijn niet onderzocht en gelijktijdige behandeling van dabigatran etexilaat met deze middelen wordt daarom niet aanbevolen. P-glycoproteïnesubstraat Digoxine In een onderzoek bij 24 gezonde vrijwilligers, bij wie dabigatran etexilaat tegelijkertijd met digoxine werd toegediend, werden geen veranderingen in de blootstelling aan digoxine en geen klinisch relevante veranderingen in de blootstelling aan dabigatran waargenomen. Anticoagulantia en bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen Er is geen of slechts weinig ervaring met de volgende behandelingen, die de kans op bloedingen, in combinatie met het gebruik van dabigatran etexilaat, kunnen verhogen: anticoagulantia zoals ongefractioneerde heparine (UFH), laagmoleculairgewicht heparines (LMWH) en heparinederivaten (fondaparinux, desuridine), trombolytische geneesmiddelen, vitamine K-antagonisten, rivaroxaban of andere orale anticoagulantia (zie rubriek 4.3), en bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen zoals GPIIb/IIIa-receptorantagonisten, ticlopidine, prasugrel, ticagrelor, dextran en sulfinpyrazon (zie rubriek 4.4). UFH kan worden toegediend in een dosering die nodig is om een centraal veneuze of een arteriële katheter doorgankelijk te houden, of tijdens katheterablatie bij atriumfibrilleren (zie rubriek 4.3). Tabel 8: Interacties met anticoagulantia en bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen NSAID's Van NSAID's, kortdurend gegeven als pijnstillers, is aangetoond dat er geen relatie is met een verhoogd bloedingsrisico als ze in combinatie met dabigatran etexilaat worden gegeven. Bij chronisch gebruik in een klinisch fase III-onderzoek waarin dabigatran werd vergeleken met warfarine voor de preventie van CVA bij patiënten met atriumfibrilleren (RE-LY), verhoogden NSAID's het risico op bloedingen met ongeveer 50 % bij zowel dabigatran etexilaat als warfarine. Clopidogrel Bij jonge gezonde mannelijke vrijwilligers leidde de gelijktijdige toediening van dabigatran etexilaat en clopidogrel niet tot verdere prolongatie van de capillaire bloedingstijden in vergelijking met clopidogrel monotherapie. Bovendien bleven de AUCτ,ss en Cmax,ss van dabigatran en de mate van bloedstolling bij dabigatran of de remming van de bloedplaatjesaggregatie als gevolg van het clopidogreleffect in wezen onveranderd in vergelijking met de combinatiebehandeling en de respectievelijke monotherapieën. Bij een oplaaddosis van 300 mg of 600 mg clopidogrel werden de AUCτ,ss en Cmax,ss van dabigatran verhoogd met ongeveer 30-40 % (zie rubriek 4.4). Acetylsalicylzuur Gelijktijdige toediening van acetylsalicylzuur en 150 mg dabigatran etexilaat tweemaal per dag kan het risico op bloedingen verhogen van 12 % naar 18 % en 24 % met respectievelijk 81 mg en 325 mg acetylsalicylzuur (zie rubriek 4.4). LMWH Het gelijktijdige gebruik van LMWH's, zoals enoxaparine, en dabigatran etexilaat is niet specifiek onderzocht. Na het overstappen van een 3 dagen durende behandeling met eenmaal daags 40 mg enoxaparine s.c., was de blootstelling aan dabigatran, 24 uur na de laatste dosis enoxaparine, iets lager dan na toediening van alleen dabigatran etexilaat (enkelvoudige dosis van 220 mg). Een hogere anti-FXa/FIIa-activiteit werd waargenomen na toediening van dabigatran etexilaat met een enoxaparinevoorbehandeling dan na een behandeling met alleen dabigatran etexilaat. Dit wordt gezien als een gevolg van het carry-over effect van de enoxaparinebehandeling en beschouwd als niet klinisch relevant. Andere dabigatrangerelateerde antistollingstesten werden niet significant veranderd door een voorbehandeling met enoxaparine. Andere interacties Tabel 9: Andere interacties Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) of selectieve serotonine-noradrenalineheropnameremmers (SNRI's) SSRI's, SNRI's SSRI's en SNRI's verhoogden het bloedingsrisico in alle behandelde groepen in een klinisch fase III-onderzoek waarin dabigatran werd vergeleken met warfarine voor de preventie van CVA bij patiënten met atriumfibrilleren (RE-LY). Stoffen die de pH van de maag beïnvloeden Pantoprazol Bij gelijktijdige toediening van Pradaxa en pantoprazol werd een afname in de AUC van dabigatran van ongeveer 30 % waargenomen. Pantoprazol en andere protonpompremmers (PPI) werden in klinische onderzoeken gelijktijdig met Pradaxa toegediend en gelijktijdige PPI-behandeling leek de werkzaamheid van Pradaxa niet te verminderen. Ranitidine De toediening van ranitidine samen met dabigatran etexilaat had geen klinisch relevant effect op de mate waarin dabigatran werd geabsorbeerd. Interacties gekoppeld aan het metabole profiel van dabigatran etexilaat en dabigatran Dabigatran etexilaat en dabigatran worden niet gemetaboliseerd door het cytochroom-P450-systeem en hebben in vitro geen effect op menselijke cytochroom-P450-enzymen. Hieraan gerelateerde interacties tussen geneesmiddelen worden daarom niet verwacht bij dabigatran. Pediatrische patiënten Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.

Dit medicijn heeft invloed op de bloedstolling, want het is een bloedverdunner. De meeste bijwerkingen hebben daarom te maken met klachten als blauwe plekken of bloedingen. Er kunnen zware of ernstige bloedingen optreden. Dat zijn de meest ernstige bijwerkingen. Door deze bijwerkingen kunt u invalide worden. Ze kunnen ook levensbedreigend zijn of zelfs een dodelijke afloop hebben. Deze bloedingen zijn soms niet duidelijk te zien.

Neem direct contact op met uw arts: - als u een bloeding heeft die niet vanzelf stopt, of als u klachten heeft van een ernstige bloeding zoals: o uitzonderlijke zwakte o moe voelen o minder kleur in uw gezicht o duizelig zijn, hoofdpijn o onverklaarde zwelling. Uw arts kan besluiten om u vaker te controleren of om uw behandeling te wijzigen.

• als u een ernstige allergische reactie heeft, waardoor u moeite met ademen krijgt of duizelig wordt.

Mogelijke bijwerkingen worden hieronder genoemd. Ze staan op volgorde van hoe vaak ze voorkomen.

Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 10 gebruikers): - minder hemoglobine (onderdeel van rode bloedcellen) in het bloed - ongewone uitkomsten van laboratoriumonderzoeken naar de werking van de lever. Uw arts zal u die uitslag vertellen.

Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 100 gebruikers): - een bloeding o uit de neus o in de maag of darm o uit de penis/vagina of de urinewegen (dit kan ook bloed in uw plas zijn, waardoor de plas roze of rood van kleur is) o uit aambeien o uit de endeldarm, dit is het laatste stuk van de dikke darm o onder de huid o in een gewricht

Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 1.000 gebruikers): - een bloeding o uit een operatiewond, o op de plek waar u een injectie heeft gehad o op de plek waar een slangetje (katheter) een bloedvat ingaat o in de hersenen - minder bloedplaatjes in het bloed - ernstige allergische reactie waardoor u moeite heeft met ademen of duizelig wordt - ernstige allergische reactie waardoor uw gezicht of keel dik wordt - huiduitslag met donkerrode, jeukende bultjes die worden veroorzaakt door een allergische reactie - problemen met slikken.

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in "Samenstelling" vermelde hulpstoffen
• Patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (CrCL < 30 ml/min)
• Actieve, klinisch significante bloedingen
• Laesie of aandoening die als een significante risicofactor voor majeure bloedingen wordt beschouwd. Hiertoe kunnen behoren: bestaande of recente gastro-intestinale ulceratie, aanwezigheid van maligne neoplasmata met een hoog risico op bloedingen, recent letsel aan hersenen of ruggenmerg, recente operatie van hersenen, ruggenmerg of ogen, recente intracraniële bloeding, bekende of vermoede oesofagusvarices, arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysma's of ernstige intraspinale of intracerebrale vaatafwijkingen
• Gelijktijdige behandeling met andere anticoagulantia zoals bv. ongefractioneerde heparine (UFH), laag moleculair gewicht heparines (enoxaparine, dalteparine enz.), heparinederivaten (fondaparinux enz.), orale anticoagulantia (warfarine, rivaroxaban, apixaban enz.), behalve onder specifieke omstandigheden van het omschakelen van antistollingsbehandeling of wanneer UFH wordt gegeven in een dosis om een centraal veneuze of een arteriële katheter doorgankelijk te houden)
• Verminderde werking van de lever of leveraandoening die naar verwachting invloed heeft op de overleving
• Gelijktijdige behandeling met systemisch ketoconazol, ciclosporine, itraconazol en dronedarone)
• Patiënten met een kunsthartklep bij wie antistollingsbehandeling vereist is .

Vrouwen die zwanger kunnen worden Vrouwen die zwanger kunnen worden dienen een zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling met Pradaxa. Zwangerschap Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van Pradaxa bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Zwangere vrouwen dienen niet met Pradaxa te worden behandeld, tenzij dit noodzakelijk is. Borstvoeding Er zijn geen klinische gegevens over het effect van dabigatran op zuigelingen die borstvoeding krijgen. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Pradaxa. Vruchtbaarheid Bij de mens zijn geen gegevens beschikbaar. Bij dieronderzoek werd een effect op de vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen in de vorm van een daling in innesteling en een toename in verlies van eicellen voordat innesteling plaatsvindt bij 70 mg/kg (overeenkomend met een vijfmaal zo hoge plasmaspiegelblootstelling in vergelijking met patiënten). Er werden geen andere effecten op de vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen. De mannelijke vruchtbaarheid werd niet beïnvloed. Bij doses die toxisch waren voor de moeders (overeenkomend met een vijf- tot tienmaal zo hoge plasmaspiegelblootstelling als bij patiënten) werd een afname in het foetale lichaamsgewicht en in de embryofoetale levensvatbaarheid samen met een toename van foetale afwijkingen waargenomen bij ratten en konijnen. In de pre- en postnatale studie werd een toename in foetale sterfte waargenomen bij doses die toxisch waren voor de moederdieren (een dosis overeenkomend met een viermaal zo hoge plasmaspiegelblootstelling als waargenomen bij patiënten).

Volwassenen

• Patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 - 50 ml/ml), patiënten > 75 jaar en patiënten die gelijktijdig amiodaron, kinidine of verapamil gebruike
  • Eerste dosis: 1 capsule binnen 1 - 4 uur na de operatie
  • Daarna, 2 capsules 1 x daags
  • Totale behandelingsduur: 10 dagen (electieve knievervangende operatie) of 28 tot 35 dagen (electieve heupvervangende operatie)

Toedieningswijze

• De capsules in hun geheel innemen met water, met of zonder voedsel
• De capsules niet openen omdat dit het risico op bloedingen kan verhogen