Mirtazapine Sandoz 15mg Orodisp Tabl 30

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Pediatrische patiënten

Mirtazapine Sandoz mag niet worden gebruikt voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Zelfmoordgebonden gedrag (zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten) en vijandigheid (vooral agressie, oppositioneel gedrag en woede) zijn in klinische studies vaker gezien bij kinderen en adolescenten die werden behandeld met antidepressiva dan in de groep die werd behandeld met een placebo. Als op klinische gronden toch wordt beslist om te behandelen, moet de patiënt zorgvuldig worden gecontroleerd op het optreden van zelfmoordsymptomen. Bovendien zijn er geen gegevens over de veiligheid op lange termijn bij kinderen en adolescenten wat de groei, de ontwikkeling en de cognitieve en gedragsontwikkeling betreft. Ernstige bijwerkingen van de huid Er zijn ernstige bijwerkingen van de huid zoals syndroom van Stevens-Johnson (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), dermatitis bullosa en erythema multiforme gemeld in tijdens de behandeling met Mirtazapine Sandoz. Als zich tekenen en symptomen voordoen die duiden op deze reacties, dient het gebruik van Mirtazapine Sandoz onmiddellijk te worden stopgezet. Als een van deze reacties voordoet bij gebruik van Mirtazapine Sandoz, mag behandeling met Mirtazapine Sandoz bij deze patiënt nooit worden hervat. Zelfmoord/zelfmoordgedachten of klinische verergering Depressie gaat gepaard met een hoger risico op zelfmoordgedachten, zelfbeschadiging en zelfmoord (aan zelfmoord gerelateerde gebeurtenissen). Het risico houdt aan tot er een significante remissie optreedt. Omdat het mogelijk is dat gedurende de eerste paar weken van de behandeling of langer geen verbetering optreedt, moeten de patiënten van dichtbij worden opgevolgd tot die verbetering optreedt. Het is een algemene klinische ervaring dat het zelfmoordrisico kan toenemen tijdens de vroege fasen van herstel. Patiënten met een voorgeschiedenis van aan zelfmoord gerelateerde gebeurtenissen of patiënten met duidelijke zelfmoordgedachten voor de start van de behandeling lopen een hoger risico op zelfmoordgedachten of -pogingen en moeten tijdens de behandeling zorgvuldig worden opgevolgd. Een meta-analyse van placebo-gecontroleerde klinische studies met antidepressiva bij volwassen patiënten met psychiatrische aandoeningen wees op een hoger risico op zelfmoordgedrag met antidepressiva dan met de placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar. Een nauwgezet toezicht van patiënten en vooral deze met een hoog risico, is noodzakelijk bij behandeling met antidepressiva, vooral in het begin van de behandeling en na verandering van dosering. De patiënten (en hulpverleners van de patiënten) moeten de raad krijgen te letten op een eventuele klinische verergering, zelfmoordgedrag of -gedachten en ongewone gedragsveranderingen en moeten onmiddellijk medisch advies vragen als dergelijke symptomen optreden. Gezien de kans op zelfmoord, vooral in het begin van de behandeling, mag slechts de kleinste hoeveelheid Mirtazapine Sandoz orodispergeerbare tabletten aan de patiënt worden gegeven in overeenstemming met goede patiëntenzorg, om het risico op overdosering te verminderen. Beenmergdepressie Beenmergdepressie, gewoonlijk in de vorm van granulocytopenie of agranulocytose, is gerapporteerd tijdens behandeling met mirtazapine. Een omkeerbare agranulocytose is zelden gerapporteerd in klinische studies met mirtazapine. In de periode na marktintroductie zijn met mirtazapine zeer zeldzame gevallen van agranulocytose gerapporteerd; die waren meestal reversibel, maar in enkele gevallen fataal. Fatale gevallen hebben zich vooral voorgedaan bij patiënten ouder dan 65 jaar. De arts moet letten op symptomen zoals koorts, keelpijn, stomatitis en andere tekenen van infectie; als dergelijke symptomen optreden, moet de behandeling worden stopgezet en moet een bloedonderzoek worden verricht om het aantal bloedcellen te meten.

Geelzucht De behandeling moet worden stopgezet in geval van geelzucht. Aandoeningen waarbij toezicht vereist is Zorgvuldige dosering en regelmatige, nauwgezette opvolging zijn noodzakelijk bij patiënten met:  epilepsie en organisch hersensyndroom: hoewel de klinische ervaring erop wijst dat epilepsieaanvallen zeldzaam zijn tijdens behandeling met mirtazapine, is net als met andere antidepressiva voorzichtigheid geboden als een behandeling met Mirtazapine Sandoz wordt gestart bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies. De behandeling moet worden stopgezet als een patiënt aanvallen krijgt of als de aanvallen frequenter worden.  leverinsufficiëntie: na één enkele orale dosis van 15 mg mirtazapine was de klaring van mirtazapine ongeveer 35% lager bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie dan bij proefpersonen met een normale leverfunctie. De gemiddelde plasmaconcentratie van mirtazapine was ongeveer 55% hoger.  nierinsufficiëntie: na één enkele orale dosis van 15 mg mirtazapine bij patiënten met matige (creatinineklaring < 40 ml/min) of ernstige (creatinineklaring ≤ 10 ml/min) nierinsufficiëntie was de klaring van mirtazapine respectievelijk ongeveer 30% en 50% lager dan bij normale proefpersonen. De gemiddelde plasmaconcentratie van mirtazapine was respectievelijk ongeveer 55% en 115% hoger. Er werden geen significante verschillen waargenomen tussen patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 80 ml/min) en de controlegroep.  hartziekten zoals geleidingsstoornissen, angina pectoris en recent myocardinfarct, waarbij de normale voorzorgsmaatregelen in acht dienen te worden genomen en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zorgvuldig dienen te worden toegediend.  lage bloeddruk.  diabetes mellitus: bij patiënten met diabetes kunnen antidepressiva de glykemiecontrole verstoren. Het zou kunnen dat de dosis van insuline en/of orale antidiabetica moet worden aangepast en een nauwgezette opvolging wordt aanbevolen. Zoals met andere antidepressiva moet rekening worden gehouden met het volgende:  Een verergering van psychotische symptomen is mogelijk als antidepressiva worden toegediend aan patiënten met schizofrenie of andere psychotische stoornissen; paranoïde gedachten kunnen toenemen.  Als de depressieve fase van een bipolaire stoornis wordt behandeld, kan die omslaan in een manische fase. Patiënten met een voorgeschiedenis van manie/hypomanie moeten nauwgezet worden opgevolgd. Mirtazapine moet worden stopgezet als de patiënt in een manische fase gaat.  Hoewel Mirtazapine Sandoz niet verslavend is, leert de ervaring na marktintroductie dat een plotselinge stopzetting van de behandeling na langdurige toediening soms ontwenningssymptomen kan veroorzaken. De meeste ontwenningsreacties zijn mild en genezen vanzelf. De frequentste ontwenningssymptomen zijn duizeligheid, agitatie, angst, hoofdpijn en nausea. Hoewel ze worden gerapporteerd als ontwenningssymptomen, moet er rekening mee worden gehouden dat die symptomen ook te wijten kunnen zijn aan de onderliggende ziekte. Zoals aangeraden in rubriek 4.2, wordt aanbevolen de behandeling met mirtazapine geleidelijk stop te zetten.  Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met stoornissen van de urinelozing zoals prostaathypertrofie en bij patiënten met een acuut geslotenhoekglaucoom en een verhoogde oogdruk (hoewel er weinig kans op problemen is met Mirtazapine Sandoz gezien de zeer geringe anticholinerge activiteit).  Acathisie/psychomotorische rusteloosheid: het gebruik van antidepressiva is in verband gebracht met de ontwikkeling van acathisie, gekenmerkt door een subjectief onaangename of vermoeiende rusteloosheid en bewegingsdrang, die vaak gepaard gaat met niet stil kunnen zitten of staan. Die kans is het grootst tijdens de eerste weken van de behandeling. Bij patiënten die die symptomen ontwikkelen, kan een verhoging van de dosering schadelijk zijn.  Er zijn gevallen van QT-verlenging, Torsade de Pointes, ventrikeltachycardie en plotselinge dood gemeld tijdens het gebruik van mirtazapine na marktintroductie. De meeste meldingen deden zich voor in verband met overdosering of bij patiënten met andere risicofactoren voor QT-verlenging, waaronder gelijktijdig gebruik van QTc-verlengende geneesmiddelen (zie rubriek 4.5 en rubriek 4.9). Voorzichtigheid is geboden wanneer Mirtazapine Sandoz wordt voorgeschreven bij patiënten met bekende cardiovasculaire ziekte of een familiaire voorgeschiedenis van QT-verlenging, en bij gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen waarvan wordt aangenomen dat ze het QTc�interval verlengen. Hyponatriëmie Hyponatriëmie, waarschijnlijk door ongepaste secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH), werd zeer zelden gerapporteerd bij gebruik van mirtazapine. Voorzichtigheid is geboden bij risicopatiënten, zoals oudere patiënten of patiënten die tevens worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze hyponatriëmie kunnen veroorzaken. Serotoninesyndroom Interacties met serotonerg werkzame stoffen: er kan een serotoninesyndroom optreden als selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) worden gebruikt in combinatie met andere serotonerg werkzame stoffen (zie rubriek 4.5). Symptomen van het serotoninesyndroom kunnen zijn hyperthermie, rigiditeit, myoclonus, autonome instabiliteit met mogelijk snelle fluctuaties van de vitale tekenen, veranderingen van de geestelijke toestand zoals verwardheid, prikkelbaarheid en extreme agitatie gaande tot delirium en coma. Voorzichtigheid is geboden en een nauwgezettere klinische monitoring is vereist als die werkzame stoffen worden gecombineerd met mirtazapine. De behandeling met mirtazapine moet worden stopgezet als dergelijke bijwerkingen optreden en er moet een ondersteunende symptomatische behandeling worden gestart. Uit de ervaring na marktintroductie blijkt dat het serotoninesyndroom zeer zelden optreedt bij patiënten die alleen met Mirtazapine Sandoz worden behandeld (zie rubriek 4.8). Ouderen Oudere patiënten zijn vaak gevoeliger, vooral voor de bijwerkingen van antidepressiva. Tijdens klinisch onderzoek met mirtazapine werden niet vaker bijwerkingen gerapporteerd bij oudere patiënten dan in andere leeftijdsgroepen.

Depressie.

Welke stoffen zitten er in dit geneesmiddel?

• De werkzame stof in dit geneesmiddel is: mirtazapine. Elke orodispergeerbare tablet bevat 15 mg, 30 mg of 45 mg mirtazapine.

• De andere stoffen in dit geneesmiddel zijn: mannitol (E 421), povidon K30, crospovidon, watervrij colloïdaal siliciumdioxide, aspartaam (E 951), calciumstearaat, sinaasappelaroma [maltodextrine, natuurlijke en kunstmatige smaakstoffen, dl-alfatocoferol, benzylalcohol, natrium], pepermuntaroma [maltodextrine, natuurlijke smaakstoffen, dextrine, sulfieten].

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Farmacodynamische interacties - Mirtazapine mag niet samen worden toegediend met MAO-remmers of binnen twee weken na stopzetting van een behandeling met een MAO-remmer. Omgekeerd mogen patiënten die met mirtazapine werden behandeld, pas ongeveer twee weken na stopzetting van mirtazapine worden behandeld met MAO-remmers (zie rubriek 4.3). Bovendien kan, net zoals met SSRI's, gelijktijdige toediening met andere serotonerg werkzame stoffen (L-tryptofaan, triptanen, tramadol, linezolide, methyleenblauw, SSRI's, venlafaxine, lithium en preparaten met sint-janskruid, Hypericum perforatum) leiden tot een incidentie van met serotonine samenhangende effecten (serotoninesyndroom: zie rubriek 4.4). Voorzichtigheid is geboden en nauwgezettere klinische controle is vereist als deze geneesmiddelen gecombineerd worden met mirtazapine. - Mirtazapine kan de sedatieve eigenschappen van benzodiazepines en andere sedativa versterken (vooral de meeste antipsychotica, H1-antihistaminica, opiaten). Voorzichtigheid is geboden als die geneesmiddelen samen met mirtazapine worden voorgeschreven. - Mirtazapine kan het onderdrukkende effect van alcohol op het CZS versterken. De patiënten moeten dan ook de raad krijgen om alcoholhoudende dranken te mijden als ze mirtazapine innemen. - Mirtazapine in een dosering van 30 mg eenmaal per dag veroorzaakte een lichte, maar statistisch significante stijging van de international normalized ratio (INR) bij patiënten die werden behandeld met warfarine. Aangezien een sterker effect niet kan worden uitgesloten bij toediening van een hogere dosering van mirtazapine, is het raadzaam de INR te controleren in geval van gelijktijdige behandeling met warfarine en mirtazapine. - Het risico op QT-verlenging en/of ventrikelaritmieën (bijv. Torsade de Pointes) kan worden verhoogd door gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen (bijv. sommige antipsychotica en antibiotica). Farmacokinetische interacties

• Carbamazepine en fenytoïne, CYP3A4-inductoren, verhoogden de klaring van mirtazapine met ongeveer factor twee, waardoor de gemiddelde plasmaconcentratie van mirtazapine met respectievelijk 60% en 45% daalde. Als carbamazepine of een andere inductor van het levermetabolisme (zoals rifampicine) wordt toegevoegd aan een behandeling met mirtazapine, moet de dosering van mirtazapine eventueel worden verhoogd. Als een behandeling met een dergelijk geneesmiddel wordt stopgezet, kan het nodig zijn de dosering van mirtazapine te verlagen.
• Gelijktijdige toediening van de krachtige CYP3A4-remmer ketoconazol verhoogde de piekplasmaspiegels en de AUC van mirtazapine met respectievelijk ongeveer 40% en 50%.
• Als cimetidine (een zwakke remmer van CYP1A2, CYP2D6 en CYP3A4) samen met mirtazapine wordt toegediend, kan de gemiddelde plasmaconcentratie van mirtazapine met meer dan 50% stijgen. Voorzichtigheid is geboden en de dosering moet misschien worden verlaagd bij gelijktijdige toediening van mirtazapine met krachtige CYP3A4-remmers, hiv-proteaseremmers, azolantimycotica, erytromycine, cimetidine en nefazodon.
• Interactiestudies wezen niet op relevante farmacokinetische effecten bij gelijktijdige behandeling met mirtazapine en paroxetine, amitriptyline, risperidon of lithium. Pediatrische patiënten Er zijn alleen interactiestudies uitgevoerd bij volwassenen.

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben. Niet iedereen krijgt daarmee te maken.

Als u één of meer van de volgende ernstige bijwerkingen ondervindt, stop dan met het gebruik van mirtazapine en neem onmiddellijk contact op met uw arts.

Soms (kunnen optreden bij tot 1 op de 100 mensen): • zich opgelaten of emotioneel 'high' voelen (manie)

Zelden (kunnen optreden bij tot 1 op de 1 000 mensen): • gele verkleuring van de ogen of de huid; dat kan wijzen op een stoornis van de leverfunctie (geelzucht)

Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): • tekenen van infectie zoals plotselinge, onverklaarde hoge koorts, keelpijn en zweren in de mond (agranulocytose). In zeldzame gevallen kan mirtazapine stoornissen van de productie van bloedcellen veroorzaken (beenmergdepressie). Sommige mensen kunnen minder weerstand bieden tegen infectie omdat mirtazapine een tijdelijk tekort aan witte bloedcellen (granulocytopenie) kan veroorzaken. In zeldzame gevallen kan mirtazapine ook een tekort aan rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes (aplastische anemie), een tekort aan bloedplaatjes (trombocytopenie) of een stijging van het aantal witte bloedcellen (eosinofilie) veroorzaken.

• epilepsieaanval (convulsies) • een combinatie van symptomen zoals onverklaarde koorts, zweten, verhoogde hartslag, diarree, (oncontroleerbare) spiercontracties, rillingen, overactieve reflexen, rusteloosheid, stemmingsveranderingen, bewusteloosheid en verhoogde speekselproductie. In zeer zeldzame gevallen kunnen dat tekenen zijn van een serotoninesyndroom.

• eraan denken om uzelf schade te berokkenen of te doden • roodachtige schijfvormige of cirkelvormige vlekken op de romp, vaak met blaren in het midden, huidafschilfering, zweren in en rond de mond, keel, neus of aan de geslachtsdelen en ogen. Deze ernstige huiduitslag wordt mogelijk voorafgegaan door koorts en griepachtige symptomen (syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse).

• wijdverspreide uitslag, hoge lichaamstemperatuur en gezwollen lymfeklieren (DRESS-syndroom of geneesmiddelenovergevoeligheidssyndroom).

Andere mogelijke bijwerkingen van mirtazapine zijn:

Zeer vaak (kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 mensen): • verhoogde eetlust en gewichtstoename • sufheid of slaperigheid • hoofdpijn • droge mond

Vaak (kunnen optreden bij tot 1 op de 10 mensen): • lethargie • duizeligheid • bevingen of tremor • misselijkheid • diarree • braken • verstopping (obstipatie) • uitslag of huiduitslag (exantheem) • pijn in de gewrichten (artralgie) of de spieren (myalgie) • rugpijn • zich duizelig of flauw voelen bij plotseling overeind komen (orthostatische hypotensie) • zwelling (typisch van de enkels of de voeten) veroorzaakt door vochtretentie (oedeem) • vermoeidheid • levendige dromen • verwardheid • zich angstig voelen • slaapproblemen • geheugenproblemen, die in de meeste gevallen verdwenen na het stoppen met de behandeling.

Soms (kunnen optreden bij tot 1 op de 100 mensen): • abnormaal gevoel in de huid, bv. brandend, stekend gevoel of tintelingen (paresthesie) • rusteloze benen • flauwvallen (syncope) • verdoofd gevoel in de mond (orale hypo-esthesie) • lage bloeddruk • nachtmerries • agitatie • hallucinaties • bewegingsdrang

Zelden (kunnen optreden bij tot 1 op de 1 000 mensen): • spiertrekkingen of –contracties (myoclonus) • agressie • buikpijn en misselijkheid, dit kan wijzen op ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis)

Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): • abnormaal gevoel in de mond (orale paresthesie) • zwelling (oedeem) in de mond • zwelling verspreid over het gehele lichaam (gegeneraliseerd oedeem) • plaatselijke zwelling • hyponatriëmie • ongepaste secretie van antidiuretisch hormoon • ernstige huidreacties (bulleuze dermatitis, erythema multiforme) • slaapwandelen (somnambulisme) • spraakstoornis • verhoogde concentraties van creatinekinase in het bloed • moeite met plassen (urinaire retentie) • spierpijn, -stijfheid en/of –zwakte, het donker worden of verkleuren van de urine (rhabdomyolyse) • abnormaal hoge prolactineniveaus in het bloed (en verwante symptomen zoals melkachtige tepelafscheiding en zwelling van borstweefsel bij mannen)

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?  U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6 van deze bijsluiter. Indien dat zo is, moet u zo snel mogelijk met uw arts spreken voor u Mirtazapine Sandoz inneemt.

 Als u monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) gebruikt of recentelijk (de laatste twee weken) heeft gebruikt.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Beperkte gegevens over het gebruik van mirtazapine bij zwangere vrouwen wijzen niet op een verhoogd risico op aangeboren misvormingen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op klinisch relevante teratogene effecten, maar er werd ontwikkelingstoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3). Epidemiologische gegevens laten uitschijnen dat het gebruik van SSRIs tijdens de zwangerschap, in het bijzonder in de late zwangerschap, het risico van persistente pulmonale hypertensie bij de pasgeborene (PPHN) kan verhogen. Alhoewel er geen onderzoek is verricht naar de het verband van PPHN en behandeling met mirtazapine, kan het potentiële risico niet uitgesloten worden, wanneer het verwante werkingsmechanisme in beschouwing wordt genomen (verhoging van de serotonine concentraties). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. Als Mirtazapine Sandoz wordt gebruikt tot of kort voor de geboorte, wordt postnatale opvolging van de pasgeborene aanbevolen om mogelijke ontwenningseffecten op te sporen. Borstvoeding De resultaten van dieronderzoek en beperkte humane gegevens wijzen op excretie van slechts zeer kleine hoeveelheden mirtazapine in moedermelk. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden verder gezet/gestaakt of dat behandeling met Mirtazapine Sandoz moet worden verder gezet/gestaakt, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van de behandeling met Mirtazapine Sandoz voor de vrouw in overweging moeten worden genomen. Vruchtbaarheid Uit niet-klinische studies naar de reproductietoxiciteit bij dieren is geen effect op de vruchtbaarheid gebleken.

Volwassenen

• Startdosis: 15 - 30 mg
• Onderhoudsdosis: 15 - 45 mg per dag

Toedieningswijze

• Het tablet op de tong leggen, laten uiteenvallen en doorslikken met of zonder water
• Bij voorkeur de volledige dagdosis 's avonds innemen. Eventueel 1 inname 's ochtends en 1 's avonds, met de hogere dosis's avonds